口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的口服制剂，其中的主药按适当的速度缓慢释放并被吸收。具有减少服用次数，从
而方便使用；避免血药浓度频繁出现“峰谷现象”，有利于降低超过治疗血药浓度范围导致的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围（
治疗窗）之内以维持疗效的优势。在降低毒副作用，减少用药次数，延长治疗作用持续时间，改善用药的依从性等方面优于普通制剂。但这
类制剂的研发不同于普通制剂，为了既能获得可靠的治疗效果，又不致引起突然释放所带来的毒副作用的危险性，须在产品的设计、研究、
试制、生产等环节避免主药突释或产品质量的均一性和制备工艺的重现性不佳带来的安全性隐患，对某些问题的忽视往往会给研发工作的进
行带来困惑，甚至给临床试验或上市后的临床应用带来安全性风险。
一、处方工艺的研究
处方工艺的研究是口服缓释制剂研发的物质基础，也是其关键之处，制备工艺可采用多种成熟的制剂技术，比如常用的骨架缓控释技术、
膜渗透泵技术、胃内滞留技术和包衣缓释技术等。具体情况需要根据主药化合物的理化性质、生物学性质以及选择的剂型等因素确定，需要
注意的是选择制备工艺时尚需考虑到将来工业化生产的可行性，比如为避开专利保护，采用的技术难以规模化生产，尤其对于规格高于普通
制剂最高单次用量的品种，将来工业化生产时可能会因产品批间重现性和批内均一性不能有效保障而造成个别产品主药含量过高或产生突释
等而带来安全性隐患；同时采用的制剂技术与产品剂型不协调也会成为研发工作中的困惑，如采用微丸的粉末层积包衣技术制备缓释颗粒剂
，则会存在遵从颗粒剂还是微丸剂技术要求的困惑。
释放度考查是口服缓释制剂研发的重点内容，也是处方工艺筛选的重要指标。通常主要以达到预期的体外释放行为作为临床前处方工艺筛
选的目标，体外释放行为与采用的释放度测定条件（方法、介质、转速等）密切相关，在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体
外释放行为。考查在研制剂是否具有预期的缓释效果，或是否与上市产品具有相同释放行为，需要考查不同释放条件（装置、释放介质、转
速等）下的释放行为，其中考查不同pH值（模拟胃肠道的生理环境，如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液）条件下释放行为对于了解
制剂对口服后遇到的生理环境的敏感性和不同处方在不同释放介质中释放行为的差别具有重要意义，需要综合考虑得到的试验结果，总体把
握其释药特征。
一般情况下，释放行为的研究包括考察不同条件下的释放特性、释药模型的拟合以及产品批间重现性及批内均一性。
需要说明的是，临床研究前确定的处方工艺往往是一个阶段性的研究结果，体内试验结果才是处方工艺的最终验证指标。有时根据临床试
验结果的提示，处方工艺需做适当调整才能切中设计目标，这是符合科学规律的。体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差
异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。体外释放行为符合某些指标时，其体内行为可能还达不到设计要求，甚至相差
甚远。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理
性的最终标准。从这一方面讲，在处方工艺研究工作中通过必要的动物药代动力学试验初步考察制剂的体内行为可以在较大程度上化解上述
风险。
